Triniaeth cannabinoid ar gyfer pob poen EB a chosi (2024)

Profodd y treial hwn olew o'r enw Transvamix, sy'n cynnwys canabis meddygol, i weld a oedd yn lleihau poen mewn EB. Cwblhaodd wyth oedolyn (dynion a merched dros 16 oed) ag EBS, JEB neu DDEB yr astudiaeth trwy hunan-weinyddu olew o dan eu tafod. Nid oedd yn rhaid iddynt roi'r gorau i feddyginiaeth poen arall yr oeddent yn ei chymryd a gallent gynyddu eu defnydd o'r olew dros bythefnos nes iddo helpu, neu nes iddynt sylwi ar sgîl-effeithiau. Rhoddwyd Transvamix i rai i ddechrau, yna'i gyfnewid am olew a oedd yn edrych, yn arogli ac yn blasu'r un fath ond nad oedd yn cynnwys y canabis meddygol (plasebo). Rhoddwyd olew plasebo i eraill yn gyntaf ac yna ei gyfnewid i Transvamix. Nid oedd y bobl a gymerodd ran yn yr astudiaeth na'r ymchwilwyr yn gwybod, ar y pryd, a oeddent yn derbyn Transvamix neu'r plasebo a dewiswyd y gorchymyn ar hap ar gyfer pob person (treial dwbl-ddall ar hap).

Parhaodd y treial saith wythnos i bob person, ac yn ystod y cyfnod hwnnw cwblhawyd holiaduron am eu symptomau EB a chael sganiau MRI o'u hymennydd. Daeth yr astudiaeth i ben ar ddiwedd 2024 a dangosodd fod y Transvamix yn darparu rhai buddion. Roedd yn lleihau poen niwropathig, a dewisodd hanner y bobl hynny a oedd yn cymryd meddyginiaeth poen arall ei leihau neu ei atal yn gyfan gwbl wrth ddefnyddio'r Transvamix. Datryswyd pob sgil-effeithiau yr adroddwyd amdanynt ar eu pen eu hunain heb sylw meddygol nac ymyrraeth. Bydd y canlyniadau'n cael eu dadansoddi'n llawn a'u cyhoeddi.

Ym mis Tachwedd 2023, adroddodd ymchwilwyr eu bod yn dal i recriwtio ar gyfer yr astudiaeth glinigol. Mae angen o leiaf wyth o bobl arnynt i gymryd rhan er mwyn i'r canlyniadau fod yn ystyrlon. O'r saith person sy'n cymryd rhan hyd yn hyn, mae mwy na hanner wedi cwblhau'r astudiaeth. Maen nhw'n disgwyl cofrestru'r wythfed person yn gynnar yn 2024 a byddan nhw'n dadansoddi'r canlyniadau unwaith y bydd pob un o'r wyth o bobl wedi cwblhau'r astudiaeth.

Ym mis Ebrill 2023, adroddodd ymchwilwyr fod recriwtio cleifion ar gyfer yr astudiaeth hon wedi dechrau ym mis Mawrth 2022 ond roedd llai o bobl yn addas na’r disgwyl oherwydd y sganiau MRI a gynlluniwyd. Fe wnaethant newid eu cynllun fel y gallai pobl na allant gael sganiau MRI gymryd rhan yn yr astudiaeth. Roedd disgwyl i saith claf gwblhau'r astudiaeth erbyn diwedd Awst 2023.

Yr ymchwilwyr cyhoeddi eu protocol treial clinigol ym mis Rhagfyr 2022 a chafwyd sawl ymateb. Maent yn argymell cyhoeddi llawysgrifau tebyg i dimau ymchwil eraill yn y maes EB.

Rhannwyd diweddariad gan y sefydliad ym mis Mawrth 2022:

Mae UMCG yn dechrau ymchwil i effeithiau olew canabis meddyginiaethol mewn cleifion EB

Yr Athro Dr André Wolff yn bennaeth Canolfan Poen UMCG, yn cadeirio Canolfan Poen Pelvic UMCG ac mae ganddi ddiddordeb arbennig yn arloesi (meddygol) gofal cleifion sy'n gysylltiedig â phoen cronig. Mae ei waith yn ymwneud â diagnosis manwl gywir o boen trwy ddulliau ymledol mewn cleifion poen cronig a nodi poen niwropathig. Mae hefyd yn weithgar ym maes gwyddoniaeth gweithredu ac ansawdd gofal.

Dr Marieke Bolling, MD, PhD, yn ddermatolegydd sy'n arbenigo mewn EB a chlefydau croen etifeddol eraill ac mae'n gydlynydd meddygol ar gyfer y tîm EB amlddisgyblaethol yn y Ganolfan ar gyfer Clefydau Pothellu yng Nghanolfan Feddygol Prifysgol Groningen. Llwyddodd i amddiffyn ei thraethawd PhD yn 2010 dan y teitl: Epidermolysis Bullosa Simplex. Bydd ei phrofiad ymchwil a goruchwyliaeth yn hanfodol i sefydlu, gweithredu a chwblhau'r prosiect hwn yn llwyddiannus.

Dr José Duipmans, wedi ymrwymo i wella gofal trwy gyfathrebu dyddiol gweithredol gyda chleifion a changen leol DEBRA NL. Mae llawer iawn o'i hamser wedi canolbwyntio ar ddeall anghenion cleifion, disgwyliadau'r teulu a deall y prif broblemau a ganfyddir gan blant sy'n byw gydag EB. Bydd José yn ymwneud â logisteg claf-ganolog yr astudiaeth hon ac yn darparu pwynt cyswllt allweddol trwy gydol yr astudiaeth.

Nicholas Schräder, BSc, wedi bod yn gweithio gydag EB ers 2010 ac wedi cymryd rolau gweithredol mewn rhaglenni ac astudiaethau addysgol sy'n gysylltiedig ag EB gan gynnwys profiad yn Ysbyty Tywysog Cymru Prifysgol Tsieina Hong Kong, Canolfan Ymchwil EB Canolfan Feddygol Prifysgol Freiburg, Great Ormond Street Ysbyty Plant a Chanolfan Feddygol Prifysgol Groningen. Ers 2012, mae Nicholas wedi bod yn ymwneud ag ymchwil wyddonol ar gyfer EB dan arweiniad yr Athro Marcel Jonkman, gan roi sylw arbennig i ofal symptomatig ac ansawdd bywyd. Wrth adrodd hanesion di-rif am ddefnydd meddygol o ganabis ar gyfer amrywiaeth o broblemau cysylltiedig ag EB, a gweithio o fewn system gofal iechyd yr Iseldiroedd gyda chanolfan EB amlddisgyblaethol sefydledig, llwyddodd i ymchwilio ymhellach i oblygiadau posibl canabis meddygol, neu ganabinoidau, i bobl. yn dioddef o EB.

Yr Athro Dr Marcel Jonkman Bu farw ym mis Ionawr, 2019. Roedd yn enwog am ei ymagwedd arloesol at ymchwil wyddonol ac academaidd EB. Arweiniodd ei waith a'i arweinyddiaeth at ddealltwriaeth gynyddol fanwl o'r dimensiynau niferus sy'n chwarae rhan yn pathoffisioleg EB, y tu mewn a'r tu allan i'r clinig.

“Mae’r hanesion, straeon a chwestiynau gan gleifion wedi bod yn hanfodol i’n dealltwriaeth bresennol o oddefgarwch meddyginiaethau canabinoid a ddefnyddir ar gyfer symptomau EB… Mae’n bryd dadansoddi’r triniaethau anecdotaidd ffafriol hyn yn wyddonol a gweithio tuag at brotocol triniaeth a allai newid ansawdd y driniaeth yn sylweddol. bywyd ein cleifion sy’n dioddef gydol oes.”

Teitlau Grant:

Cadarnhau effeithiolrwydd olew ffyto-cannabinoid sublingual ar gyfer trin poen a phruritus (cosi) mewn epidermolysis bullosa.

Astudiaeth archwiliadol dan reolaeth arfaethedig ar ganabinoidau i drin poen cronig mewn epidermolysis bullosa.

Transvamix (10% THC / 5% CBD) i drin poen cronig mewn epidermolysis bullosa: Astudiaeth archwiliol ar hap, a reolir gan placebo a dwbl-ddall ymyrraeth crossover.

Mae pobl ag epidermolysis bullosa (EB) yn wynebu symptomau cyson, gwanychol, fel poen a chosi. Mae adroddiadau anecdotaidd gan gleifion EB yn awgrymu bod meddyginiaethau sy'n seiliedig ar ganabinoidau (CBMs) yn effeithiol ar gyfer rheoli symptomau.

Mae gan bawb system endocannabinoid o foleciwlau a derbynyddion sy'n chwarae rhan yn swyddogaethau amrywiol y corff, gan gynnwys signalau poen a chosi - gan wneud yr ymennydd yn ymwybodol o'r symptomau hynny.

Mae tystiolaeth ar gyfer nifer o afiechydon poenus a choslyd, yn ogystal â phrofiadau cleifion EB, yn awgrymu bod CBMs, a gynhyrchir y tu allan i'r corff (fel o'r planhigyn Canabis) yn cyrraedd lefelau tebyg o leddfu symptomau â meddyginiaethau prif ffrwd. Yn aml, defnyddir mwy nag un feddyginiaeth ar gyfer un nod (ee ar gyfer poen, defnyddir opiadau a gwrthlidiol) a all arwain at sgîl-effeithiau diangen neu ddiangen. Mae adroddiadau anecdotaidd diweddar gan gleifion ag EB ledled y byd, sy'n manylu ar eu profiad gyda CBMs, yn rhai rhagnodedig a hunan-gaffaeledig, wedi bod yn llethol, ac yn galw am ymchwil wyddonol i asesu diogelwch ac effeithiolrwydd CBMs. Mae CBMs ar gael mewn nifer cynyddol o wledydd, gan gynnwys yr Iseldiroedd, ond mae diffyg gwybodaeth a chanllawiau penodol i EB.
Felly, wrth ymchwilio i’r driniaeth bosibl hon, mae’r prosiect hwn yn ceisio cael mewnwelediad i weld a all wella ansawdd bywyd cleifion ag EB yn y pen draw.

Yn fyd-eang, mae ymchwilwyr ar hyn o bryd yn ymchwilio i wahanol fformwleiddiadau CBM a ffurfiau gweinyddu ar gyfer nifer o afiechydon. Yn yr Iseldiroedd mae datblygiadau diweddar wedi arwain at safoni planhigion canabis at ddefnydd therapiwtig cleifion o'r Iseldiroedd. O ran y dewis CBM ar gyfer yr astudiaeth hon, mae'r “ffytocannabinoidau” hyn (cannabinoidau seiliedig ar blanhigion) yn cael eu tynnu o'r planhigion a'u hymgorffori mewn olew a weinyddir fel defnynnau o dan y tafod (yn isieithog). Mae'r cynnyrch terfynol yn olew fferyllol - gradd CBM, ac ar hyn o bryd mae'n cael ei ddosbarthu i gleifion yn yr Iseldiroedd sydd wedi cael presgripsiwn gan eu meddyg cofrestredig.

Nid yw'r defnydd o CBMs seiliedig ar blanhigion yn gaethiwus yn gorfforol, ac nid yw wedi'i gysylltu â chymhlethdodau sy'n bygwth bywyd neu'n gwanhau. Gan nad oes digon o wybodaeth ar hyn o bryd am effeithiau hirdymor defnydd cannabinoid ar y system nerfol sy'n datblygu mewn plant, mae'r astudiaeth hon ar gyfer cleifion dros 18 oed yn unig. Bydd meini prawf cynhwysiant penodol yn ystyried cyflyrau seiciatrig sy'n bodoli eisoes gan y gall defnydd CBM effeithio ar y rhain.

Bydd yr ymchwil yn ymchwilio i weld a all triniaeth ychwanegol gyda'r olew isieithog hwn wella ansawdd bywyd oedolion ag EB sy'n dioddef o boen a/neu gosi. Gall effeithiau'r olew CBM bara 4-8 awr ac felly bydd angen eu cymryd 4 gwaith y dydd i gynnal lefelau gwaed. Bydd cleifion yn adrodd am boen, cosi a newidiadau yn ansawdd eu bywyd bob mis dros 6 mis. Bydd ansawdd bywyd, poen a chosi yn cael eu mesur trwy ddefnyddio holiaduron cleifion neu fesuriadau canlyniadau a adroddir gan gleifion. Bydd nifer o'r rhain hefyd yn cael eu defnyddio i nodi pa fesuriadau sydd fwyaf sensitif i newidiadau mewn cleifion ag EB.
Nid oes angen rhoi'r gorau i feddyginiaeth gyfredol fel cyfranogwr astudiaeth, yn ystod yr ymchwil, bydd y tîm ymchwil yn monitro'r newid yn y defnydd o feddyginiaeth gan bob claf (fel gostyngiad yn y defnydd o opiadau), ac ar y diwedd yn craffu a yw hyn yn cydberthyn. gyda defnydd olew CBM.

Ystyrir yr astudiaeth hon yn ddarpar astudiaeth label agored, prawf o gysyniad - profi meddyginiaeth newydd mewn nifer fach o gleifion, lle mae pawb yn cymryd y feddyginiaeth newydd i weld pa fuddion y gellir eu nodi. Felly, wrth ymchwilio i’r driniaeth bosibl hon, mae’r prosiect hwn yn ceisio cael mewnwelediad i weld a all wella ansawdd bywyd cleifion ag EB yn y pen draw.

Mae profiadau cadarnhaol a rennir gan glinigwyr a chleifion ag EB gyda chanabinoidau a ddefnyddir fel asiantau therapiwtig, wedi cyfrannu'n sylweddol at ein dealltwriaeth. Bydd yr astudiaeth hon yn dechrau'r broses o ddadansoddi'r hanesion hyn yn wyddonol ac yn gweithio tuag at brotocol triniaeth a chanllawiau sy'n seiliedig ar dystiolaeth a allai newid ansawdd bywyd cleifion EB yn sylweddol. Gan fod yr astudiaeth hon yn cynnwys defnyddio olew CBM a weinyddir yn is-ieithog, bydd y canlyniadau a'r casgliadau yn berthnasol i raddau helaeth i'r ffurflen ffurfio a gweinyddu CBM hon, gan fod fformwleiddiadau a ffurflenni gweinyddu eraill yn cael eu prosesu gan y corff dynol trwy wahanol fecanweithiau.

Astudiaeth archwiliadol dan reolaeth arfaethedig ar ganabinoidau i drin poen cronig mewn epidermolysis bullosa.

Transvamix (10% THC / 5% CBD) i drin poen cronig mewn epidermolysis bullosa: Astudiaeth archwiliol ar hap, a reolir gan placebo a dwbl-ddall ymyrraeth crossover.

Mae gwaith paratoi a rheoleiddio ar gyfer y treial clinigol wedi'i gwblhau. Yn ogystal â chymeradwyaeth foesegol, mae logisteg ar gyfer cydgysylltu meddyginiaeth astudio, delweddu radiograffeg a ffurflenni adrodd achos ar-lein (cronfa ddata) wedi'u sefydlu a'u cymeradwyo. O 15-03-2022 mae recriwtio ar gyfer cyfranogiad wedi dechrau. Y cyfnod cynhwysiant disgwyliedig yw 6 mis. Y terfyn disgwyliedig ac yna dadansoddi data yw Ch4 2022.

Cafodd y tîm ymchwil oedi sylweddol oherwydd y broses fetio foesegol. Arweiniodd hyn yn ei dro at fethodoleg treial clinigol wedi’i hailfformiwleiddio a oedd yn gwella ansawdd a phŵer yr astudiaeth – gan roi sylw penodol i baramedrau data gwrthrychol (defnydd fMRI, rheoli plasebo, dyluniad trawsgroesi). Yn ogystal, roedd yr holl faterion yn ymwneud â’r pandemig COVID, a’r rheoliadau dilynol, wedi achosi oedi ychwanegol. Fel y nodwyd uchod, mae newidiadau i fethodoleg yn lleihau baich cyfranogiad, ac yn caniatáu ar gyfer casglu a dadansoddi canlyniadau yn gadarn. Ers y gymeradwyaeth i gychwyn gweithgareddau ymchwil, mae sylw'r cyfryngau wedi cynyddu, a nodir DEBRA-UK fel dosbarthwyr grantiau. (O adroddiad cynnydd 2022).

Cyflwyniad

Daeth astudiaeth C4EB i ben ar ddiwedd 2024. Dechreuwyd y prosiect hwn gan ein tîm ymchwil yng Nghanolfan Feddygol Prifysgol Groningen, gyda ffocws ar ymchwil sy'n gwella bywyd bob dydd. Roedd y tîm yn cynnwys grŵp amrywiol o arbenigwyr: José Duipmans (Ymarferydd Nyrsio), Marieke Bolling (Dermatolegydd), André Wolff (Arbenigwr Poen), Roy Stewart (Epidemiolegydd), Karin Vermeulen (Methodolegydd), Peter Söros (Niwrolegydd / Niwroffisiolegydd), a Nicholas Schräder (Meddyg / Ymchwilydd PhD).

Nod astudiaeth C4EB oedd ymchwilio i weld a allai meddyginiaeth sy'n seiliedig ar ganabinoid, Transvamix (canabis meddygol ar ffurf olew a roddir o dan y tafod), helpu i leihau poen mewn cleifion ag Epidermolysis Bullosa (EB). Paratowyd y cyffur astudio gan fferyllfa ymchwil ac roedd yn cynnwys dau ganabinoid: THC a CBD. Dros y blynyddoedd diwethaf, mae ymchwil wedi tynnu sylw at fanteision posibl cannabinoidau ar gyfer rheoli poen a chosi o dan amodau amrywiol, gan gynnwys EB. Er bod cleifion yn aml yn adrodd am effeithiau cadarnhaol, mae'n hanfodol astudio'r meddyginiaethau hyn o dan amodau rheoledig i ddeall sut maen nhw'n gweithio a pha mor effeithiol ydyn nhw.

Gan fod yr astudiaeth hon yn cynnwys triniaeth feddygol, roedd meini prawf llym ar waith ar gyfer pwy allai gymryd rhan a pha asesiadau y byddent yn eu cynnal. Roedd yn rhaid i gyfranogwyr fod yn oedolion 16 oed neu hŷn, ac roedd angen iddynt brofi poen fel symptom o EB ar adeg eu cynnwys. Parhaodd yr astudiaeth 7 wythnos i bob cyfranogwr, pan gawsant Transvamix ac olew plasebo (a oedd yn edrych, yn arogli ac yn blasu yn union yr un fath â'r cyffur astudio). Er mwyn sicrhau canlyniadau dibynadwy, nid oedd y cyfranogwyr na'r ymchwilwyr yn gwybod ym mha drefn y rhoddwyd Transvamix neu blasebo.

Cynyddodd y cyfranogwyr eu dos yn raddol dros bythefnos nes iddynt naill ai brofi rhyddhad o'u symptomau neu sylwi ar sgîl-effeithiau. Yn ogystal â chwblhau arolygon am boen a sut y gwnaethant ymdopi ag ef, cafodd cyfranogwyr hefyd sganiau MRI. Helpodd y sganiau hyn ymchwilwyr i arsylwi sut mae'r ymennydd yn prosesu signalau poen, yn debyg i greu “recordiad fideo” o weithgaredd yr ymennydd. Trwy gydol yr astudiaeth, caniatawyd i gyfranogwyr barhau â'u meddyginiaethau poen arferol ac addasu eu dosau yn ôl yr angen.

Canlyniadau

Cymerodd cyfanswm o 9 claf ag EB ran yn yr astudiaeth. Yn anffodus, tynnodd un cyfranogwr y gorau yn gynnar, er nad oedd hyn yn gysylltiedig â Transvamix na'r plasebo. Roedd gweddill y cyfranogwyr yn cynrychioli gwahanol fathau o EB, gan gynnwys EB Simplex, Junctional EB, ac EB Dystroffig Dominant.

Prif ffocws yr astudiaeth oedd arolwg poen a oedd yn categoreiddio poen yn bedwar math. Ar gyfer tri o'r mathau hyn - poen parhaus, poen ysbeidiol, a phoen affeithiol (prosesu poen yn emosiynol) - nid oedd unrhyw wahaniaeth sylweddol mewn rhyddhad rhwng y plasebo a Transvamix. Fodd bynnag, ar gyfer poen niwropathig (poen yn gysylltiedig â chamweithrediad nerf), adroddodd cyfranogwyr fwy o ryddhad wrth ddefnyddio Transvamix o'i gymharu â'r plasebo.

Yn ogystal, ymhlith cyfranogwyr a oedd yn cymryd meddyginiaeth poen yn ystod yr astudiaeth, roedd hanner yn gallu lleihau eu dos neu atal eu meddyginiaeth yn gyfan gwbl wrth ddefnyddio Transvamix. Yn bwysig, adroddodd cyfranogwyr ac ymchwilwyr unrhyw sgîl-effeithiau (digwyddiadau anffafriol) a ddigwyddodd yn ystod yr astudiaeth, boed yn gysylltiedig â'r plasebo neu Transvamix. Ystyriwyd bod yr holl sgîl-effeithiau a adroddwyd yn ysgafn neu'n gymedrol a'u datrys ar eu pen eu hunain, fel arfer o fewn ychydig oriau, heb fod angen sylw meddygol nac ymyrraeth.

Data i'w Brosesu

Mae'r data MRI a gasglwyd yn ystod yr astudiaeth yn gofyn am gyfrifiadau cymhleth a dadansoddiad manwl, sy'n dal i fynd rhagddo. Dros yr ychydig wythnosau nesaf, bydd ein tîm yn cwblhau'r canlyniadau ac yn paratoi crynodeb cynhwysfawr i'w gyhoeddi mewn cyfnodolyn gwyddonol, gan ganiatáu i ymchwilwyr EB a rhai nad ydynt yn EB ledled y byd ddysgu o'n canfyddiadau.

Casgliadau

Yr astudiaeth hon yw'r gyntaf i werthuso'n ffurfiol y defnydd o feddyginiaethau sy'n seiliedig ar ganabinoid i reoli poen mewn cleifion ag EB. Er ei bod yn bosibl nad yw'r canlyniadau'n cael eu hystyried yn rhai arloesol, maent yn darparu mewnwelediadau gwerthfawr. Dangosodd Transvamix, pan gaiff ei ddefnyddio mewn amgylchedd rheoledig a diogel, fanteision posibl i rai cleifion ag EB, yn enwedig wrth reoli poen niwropathig. Mae'r gostyngiad yn y defnydd o feddyginiaethau poen eraill a natur ysgafn yr sgîl-effeithiau a adroddir yn cefnogi ymhellach botensial triniaethau sy'n seiliedig ar ganabinoid ar gyfer poen sy'n gysylltiedig ag EB.

Rhagolygon y Dyfodol

Trwy'r astudiaeth hon, rydym yn gobeithio ysbrydoli ymchwilwyr a chlinigwyr eraill i gynnal ymchwiliadau tebyg, mewn ymarfer clinigol ac ymchwil. Mae pob claf ag EB yn unigryw, ac mae yna lawer o lwybrau addawol ar gyfer archwilio triniaethau sy'n seiliedig ar ganabinoidau. Mae'r rhain yn cynnwys amrywiadau mewn cannabinoidau (CBD vs THC), mathau o weinyddu (olew, hufen, anwedd), a mynd i'r afael â heriau eraill a wynebir gan gleifion, megis cosi, clwyfau cronig, a chreithiau. Yn ogystal, mae methodoleg yr astudiaeth hon - gan ddefnyddio grŵp bach o gyfranogwyr ac ymgorffori plasebo - yn darparu fframwaith addawol ar gyfer ymchwil yn y dyfodol. Ar hyn o bryd mae ein tîm yn gweithio ar y prosiect COSEB (Core Outcome Set for EB), sydd â'r nod o safoni'r offer a'r mesuriadau a ddefnyddir mewn ymchwil EB. Rydym yn hapus i ateb unrhyw gwestiynau sydd gennych am yr ymchwil hwn. Byddwch yn amyneddgar gyda ni wrth i ni baratoi i gyhoeddi'r data cyflawn cyn gynted â phosibl. Gweler y dolenni isod, erthyglau newyddion yn cyfeirio at ein gwaith.

Cysylltiadau:

Mae UMCG yn dechrau ymchwil wyddonol i olew canabis ar gyfer poen cronig yn Epidermolysis Bullosa Tachwedd 2021

Effeithiolrwydd olew canabis wrth reoli poen ar gyfer cleifion EB

Mae UMCG yn dechrau ymchwil i effeithiau olew canabis meddyginiaethol mewn cleifion EB Mawrth 2022

UMCG yn dechrau ymchwil i ganabis meddyginiaethol ar gyfer Epidermolysis Bullosa Mawrth 2022

Mae UMCG yn dechrau ymchwil i effeithiau olew canabis meddyginiaethol Mawrth 2022

(O adroddiad cynnydd terfynol 2024.)