Celloedd system imiwnedd a chlwyfau RDEB (2022)

Torrodd Covid ar draws y prosiect hwn yn ddifrifol, felly datblygodd yr ymchwilwyr ddull arbrofol amgen o fynd i’r afael â’r cwestiynau ymchwil gwreiddiol. Maent yn adrodd ar gynnydd sylweddol wrth ddeall sut mae'r system imiwnedd yn ymwneud â gweithrediad y croen ac yn credu y bydd y canfyddiadau y maent wedi'u cyhoeddi yn yr erthyglau ymchwil canlynol o fudd i gleifion ag RDEB:

• Mae targed mamalaidd epidermaidd o gymhleth rapamycin 2 yn rheoli synthesis lipid a phrosesu ffilagrin wrth ffurfio rhwystr epidermaidd - Journal of Alergy and Clinical Imunology 
• Mae Metabolaeth Glutamin yn Rheoli Gwrthdroadwyedd Tynged Bôn-gelloedd a Chynnal a Chadw Hirdymor yn y Ffoligl Gwallt - Metabolaeth Cell
• Rheoleiddio Ymateb Iachau Clwyfau yn ystod Heneiddio - Journal of Investigative Dermatology
• Mae metaboledd mitocondriaidd yn cydlynu prosesau atgyweirio cam-benodol mewn macroffagau yn ystod iachâd clwyfau - Metabolaeth Cell
• Rôl Rhaeadr Signalau mTOR mewn Morffogenesis Epidermaidd a Ffurfiant Rhwystrau Croen 

Prif ymchwilydd:

Sabine Eming: Mae Athro a Meddyg Arweiniol yn yr Adran Dermatoleg, Prifysgol Cologne, yn arwain rhaglen o waith ar ddifrod ac atgyweirio meinwe sy'n cwmpasu'r ystod o ddadansoddiad strwythur-swyddogaeth sylfaenol, trwy fodelau in vivo, i glefyd dynol. Mae gan ei grŵp ddiddordeb mewn deall sut mae'r croen yn synhwyro niwed i feinwe a sut mae'r digwyddiadau hyn yn trosi'n ymateb adfywiol, ffurfio craith neu afiechyd. Un ffocws y grŵp yw dyrannu'r cydadwaith rhwng gallu atgynhyrchiol meinwe benodol a'r ymateb imiwn. Hi yw Prif Ymchwilydd nifer o brosiectau ymchwil a threialon clinigol a ariennir gan drydydd parti, gan ddatrys patholeg clwyfau mewn gwahanol glefydau sylfaenol a throsi'r wybodaeth hon i wella gofal clwyfau mewn cleifion. Bydd yn cydlynu'r prosiect a'r rhyngweithio gyda'r partneriaid sy'n cydweithio yn Freiburg. Hi fydd yn gyfrifol am wireddu'r prosiect yn llwyddiannus, yn arwain y myfyriwr PhD mewn dylunio arbrofol, gwerthuso canlyniadau gwyddonol, ysgrifennu llawysgrifau, a chyfieithu.

Cyd-ymchwilwyr:

Dimitra Kiritsi: Mae Dermatolegydd Ymgynghorol ac Arweinydd Grŵp Iau, wedi gweithio am 9 mlynedd fel meddyg-wyddonydd yn yr Adran Dermatoleg ac EB-Center Freiburg. Mae hi wedi'i hintegreiddio ym maes diagnosteg, rheolaeth a gofal amlddisgyblaethol cleifion ag EB. Mae ei hymchwil yn canolbwyntio ar y pathomecaneddau a datblygiad dulliau therapiwtig newydd ar gyfer anhwylderau croen etifeddol, yn enwedig EB a mosaigiaeth croen. Mae ganddi brofiad sylweddol fel cyd-brif ymchwilydd ac ymchwilydd treialon mewn 11 o dreialon clinigol ag anhwylderau pothellu (awtoimiwn ac EB). Ar hyn o bryd hi yw Pennaeth y Labordy Imiwnofflworoleuedd, yr “Uned Treialon Clinigol Croen Bregus” ac Uned Gofal Clwyfau yr Adran Dermatoleg yn Freiburg. Bydd yn darparu'r deunydd claf a'r wybodaeth berthnasol sy'n ofynnol ar gyfer yr astudiaethau a awgrymir, ac yn cyfrannu at y dadansoddiad o'r canlyniadau ar ôl cwblhau'r astudiaeth ac yn ysgrifennu'r erthyglau priodol.

Alexander Nyström: yn arweinydd grŵp yn yr Adran Dermatoleg, Canolfan Feddygol - Prifysgol Freiburg. Mae ganddo brofiad helaeth gyda modelau preclinical o RDEB, a bydd yn rhannu ei brofiad ymarferol gydag astudiaethau gwella clwyfau.

“Yn yr astudiaeth hon byddwn yn cael gwell dealltwriaeth o wella clwyfau â nam mewn cleifion RDEB a sut y gellir canfod cymhlethdodau niweidiol dilynol yn gynnar a sut y gellir eu hatal.”

Yr Athro Dr Sabine Eming

Teitl y Grant: Archwilio imiwnedd cynhenid ​​​​mewn cymhlethdodau gwella clwyfau mewn cleifion RDEB

Yn y cynnig hwn, ein prif ddiddordeb yw nodi targedau moleciwlaidd sy'n chwarae rhan achosol mewn cymhlethdodau gwella clwyfau (creithiau gormodol a charcinogenesis) mewn cleifion RDEB a dod â'r wybodaeth a enillwyd yn ôl i'r claf i wella therapi clwyfau lleol a dilyniant clefydau.

Mae celloedd y system imiwnedd yn rhan annatod o allu cynhenid ​​​​y corff i adfer gweithrediad meinwe ar ôl anaf. Ar ôl y rhan fwyaf o fathau o niwed i feinwe gan gynnwys pothellu mewn cleifion EB, mae celloedd imiwnedd penodol, yn enwedig monocytes/macrophages, yn cyflawni dwy rôl allweddol: ymateb yn gyflym i batrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau a difrod ac wedyn helpu i atgyweirio'r difrod i feinwe.

Mae'r broses hon yn ei gwneud yn ofynnol i macroffagau fabwysiadu ffenoteip pro-llidiol i ddechrau ac yna'n ddiweddarach pan fydd y perygl uniongyrchol wedi mynd heibio i gaffael ffenoteip gwrthlidiol i hyrwyddo datrysiad ac atgyweirio.

Mae'n amlwg bellach bod y ddeinameg a reolir yn dynn rhwng y ffenoteip actifadu pro-llidiol a datrysiad hwn mewn macroffagau yn hanfodol ar gyfer ymateb iachau effeithlon. Rydym yn bwriadu datgelu rôl macroffagau mewn gwella clwyfau mewn cleifion RDEB a nodi strategaethau sut i normaleiddio swyddogaethau macrophage mewn clwyfau cleifion RDEB.

Mae macroffagau hefyd wedi'u cysylltu'n annatod â ffurfiant canser ac yn fecanyddol maent yn debygol o gael eu gosod ar y rhyngwyneb rhwng clwyf sy'n gwella'n wael sy'n gysylltiedig ag RDEB a thrawsnewidiad graddol y clwyf yn garsinoma. Rydym yn credu’n gryf y bydd dehongli’r mecanweithiau sylfaenol sy’n sail i sut mae celloedd imiwn yn amharu ar iachâd clwyfau mewn cleifion RDEB nid yn unig yn hyrwyddo datblygiad cyfansoddion therapiwtig lleol newydd sy’n cyflymu cau clwyfau (e.e. gorchuddion clwyfau sy’n lleddfu llid cronig) ond a allai hefyd helpu i ddatblygu diagnostig. offer i fonitro pan fydd clwyf sy'n gwella'n wael yn dod yn falaen.

Mae arbrofion wedi'u cychwyn fel yr amlinellwyd yn y cynllun prosiect gwreiddiol. Yn ogystal, ochr yn ochr â'r arbrofion a gynigir yng nghynllun gwaith cychwynnol y prosiect, mae labordy'r ymgeisydd wedi gwneud cynnydd sylweddol yn y ddealltwriaeth o sut mae'r system imiwnedd yn effeithio ar gynnal a chadw swyddogaeth rhwystr croen epidermaidd, mewn prosiectau cysylltiedig a pharhaus yn grŵp yr ymgeisydd. . Credwn y bydd y canfyddiadau hyn yn cyfrannu at yr egwyddor o ddeall sut mae imiwnedd cynhenid ​​​​yn effeithio ar gymhlethdodau gwella clwyfau mewn cleifion RDEB, ac y bydd cleifion RDEB yn elwa o'r darganfyddiadau hyn. Yma rydym yn gweld cyfle ar gyfer ymchwil arloesol er budd cleifion RDEB. (O adroddiad cynnydd 2019.)

Dechreuwyd arbrofion fel yr amlinellwyd yn y cynllun prosiect gwreiddiol. Roedd rhywfaint o oedi i ddechrau cyn cynhyrchu model genetig penodol, yr oeddem wedi ystyried ei ddatrys erbyn dechrau 2020. Fodd bynnag, yn annisgwyl yn gynnar yn 2020 caewyd y bywyd academaidd a labordai arbrofol oherwydd cyfyngiadau pandemig COVID-19 y Brifysgol. Yn 2020 a 2021 daeth bywyd prifysgol i stop rhannol. Ni ellid defnyddio cyfleusterau a labordai fel rhai wedi'u cynllunio ac roedd cyfnewid a thrafodaeth wyddonol wedi'i gyfyngu'n ddifrifol. Nid yw canlyniadau'r cyfyngiadau hyn, ar y campws ei hun ond hefyd yn fyd-eang (oedi wrth archebu a danfon o adnoddau labordy, prinder personél oherwydd salwch), yn cael eu goresgyn yn llwyr o hyd. Yn gyffredinol, mae'r cyfyngiad pandemig wedi effeithio'n ddifrifol ar ein gwaith a chynllun gwreiddiol y prosiect. Felly, fel yr amlinellwyd yn yr adroddiad interim o 25 Rhagfyr 2019, mae'r ymgeisydd wedi datblygu dull arbrofol amgen y disgwylir iddo ategu cynllun gwaith cychwynnol y prosiect ac sy'n mynd i'r afael â chwestiynau ymchwil gwreiddiol y prosiect. Mae labordy'r ymgeisydd wedi gwneud cynnydd sylweddol yn y ddealltwriaeth o sut mae'r system imiwnedd yn effeithio ar gynnal swyddogaeth rhwystr croen epidermaidd, mewn prosiectau cysylltiedig a pharhaus yng ngrŵp yr ymgeisydd. Credwn y bydd y canfyddiadau hyn yn cyfrannu at yr egwyddor o ddeall sut mae imiwnedd math 2 yn effeithio ar gymhlethdodau gwella clwyfau mewn cleifion RDEB, ac y bydd cleifion RDEB yn elwa o'r darganfyddiadau hyn. Yma rydym yn gweld cyfle ar gyfer ymchwil arloesol er budd cleifion RDEB. (O adroddiad cynnydd terfynol 2022.)