PhD: cynyddu YAP/TAZ i gyflymu iachâd clwyfau
Astudiaeth prawf-cysyniad i bennu cyfleoedd therapiwtig newydd ar gyfer gwella clwyfau'n well.
Mae Dr Walko yn gweithio ym Mhrifysgol Queen Mary Llundain (QMUL), y DU, yn goruchwylio'r prosiect PhD hwn a fydd yn hyfforddi ymchwilydd EB newydd.
Y nod yw darparu prawf cysyniad ar gyfer math newydd o driniaeth a'r gobaith yw y bydd yn cynyddu nifer y celloedd sy'n symud i safleoedd o groen JEB sydd wedi'i niweidio.
Am ein cyllid
| Arweinydd Ymchwil |
Dr Gernot Walko |
| Myfyriwr PhD |
Ilaria di Girolamo |
| Sefydliad |
Prifysgol y Frenhines Mary yn Llundain / Cyfadran Meddygaeth a Deintyddiaeth / Sefydliad Deintyddiaeth / Canolfan Imiwnobioleg y Geg a Meddygaeth Atgynhyrchiol |
| Mathau o EB | JEB |
| Cyfranogiad cleifion | Na |
| Swm cyllid |
£139,962 wedi'i ariannu ar y cyd â DEBRA France |
| Hyd y prosiect | blynyddoedd 4 |
| Dyddiad cychwyn | 1 Mai 2025 |
| ID mewnol DEBRA |
GR000077 |
Manylion y prosiect
Mae ymchwilwyr wedi sefydlu proses i brofi cyffuriau ar gelloedd croen i weld pa rai allai helpu i leihau symptomau JEB. Maent wedi newid celloedd croen a dyfwyd mewn labordy fel eu bod yn modelu celloedd croen JEB sy'n deillio o gleifion, sydd heb brotein laminin hanfodol, LAMA3. Mae lefelau dau brotein arall, YAP a TAZ, sy'n helpu celloedd croen i symud i ardaloedd clwyfedig a lluosi i wella difrod croen, hefyd wedi'u lleihau'n sylweddol mewn celloedd o'r fath. Mae'r holl gyffuriau sy'n cael eu profi eisoes wedi'u gwirio am ddiogelwch mewn celloedd ac, hyd yn hyn, mae un o'r cyffuriau yn helpu'r celloedd hyn i luosi ar gyfraddau mwy normal, o bosibl trwy adfer YAP a TAZ i lefelau mwy normal.
Prif ymchwilydd:
Mae Dr Gernot Walko yn Uwch Ddarlithydd (Athro Cyswllt) yn y Ganolfan Imiwnobioleg y Geg a Meddygaeth Atgynhyrchiol yn Sefydliad Deintyddiaeth Prifysgol Queen Mary Llundain (QMUL). Gwnaeth Dr Walko ei PhD yng ngrŵp yr Athro Gerhard Wiche ym Mhrifysgol Fienna (Awstria), lle canolbwyntiodd ei ymchwil ar y mecanweithiau moleciwlaidd sy'n sail i'r clefydau pothellu croen math EB EBS-MD ac EBS-Ogna. Yn 2013, ymunodd Dr Walko â grŵp ymchwil bioleg croen blaenllaw'r Athro Fiona Watt yng Ngholeg y Brenin Llundain (DU) lle canolbwyntiodd ei ymchwil ar y mecanweithiau moleciwlaidd sy'n rheoli hunan-adnewyddu bôn-gelloedd epidermaidd dynol. Mae Dr Walko yn parhau i ddilyn ei yrfa ymchwil annibynnol, yn gyntaf ym Mhrifysgol Caerfaddon (2018-2024), ac yn awr yn QMUL.
Cyd-ymchwilwyr:
Mae Dr Emanuel Rognoni yn Uwch Ddarlithydd (Athro Cyswllt) yn y Ganolfan Bioleg Celloedd a Bioleg Croenol yn Sefydliad Blizard QMUL gyda >14 mlynedd o brofiad mewn ymchwil bioleg croen.
Mae Dr Matthew Caley yn Uwch Ddarlithydd (Athro Cyswllt) yn y Ganolfan Bioleg Celloedd a Bioleg Croen yn Sefydliad Blizard QMUL gyda mwy na degawd o brofiad mewn ymchwil croen.
Mewn cydweithrediad â:
Yr Athro Jason Carroll, FMedSci, Athro Oncoleg Foleciwlaidd ac Uwch Arweinydd Grŵp yn Sefydliad Caergrawnt Cancer Research UK, Prifysgol Caergrawnt, y DU.
Mae Dr Angus Cameron yn Brif Ymchwilydd ac Athro Cyswllt (Darllenydd) yn Sefydliad Canser Barts QMUL.
“Bydd y data a gynhyrchir yn y prosiect myfyriwr PhD hwn yn ein rhoi mewn sefyllfa wych i drosi ein canfyddiadau yn therapi gwella clwyfau ar gyfer croen JEB, unwaith eto mae cyfansoddion sy’n adweithio YAP/TAZ yn mynd i dreialon clinigol.”
– Dr Gernot Walko
Teitl grant: Gwella gallu adfywio croen Junctional EB trwy ail-ysgogi signalau YAP/TAZ.
Mae epidermolysis bullosa cyffordd (JEB) yn glefyd croen genetig prin sy'n arwain at bothellu eang a gwella clwyfau â nam arnynt. Mae hyn yn cael ei achosi gan golli proteinau hanfodol sy'n angori haen allanol y croen i weddill y corff. Mae'r ffurf fwyaf difrifol, JEB difrifol, yn cael ei achosi gan golli swyddogaeth protein o'r enw laminin-332, sy'n elfen allweddol o strwythurau angori'r croen. Mae cleifion â JEB yn dioddef o fethiant i ffynnu, gwella clwyfau gwael, poen croen difrifol, a risg uchel o wenwyn gwaed (sepsis).
Mae iachâd gwael ar groen JEB yn gysylltiedig â lefelau is o ddau brotein o'r enw YAP a TAZ mewn celloedd croen. Mae YAP/TAZ fel arfer yn gweithio yng nghnewyllyn y gell lle maent yn hyrwyddo mynegiant genynnau sy'n caniatáu i gelloedd croen luosi ac ymfudo mewn ymateb i glwyfo croen. Yn ddiweddar, mae nifer o gyfansoddion fferyllol wedi'u datblygu a all gynyddu lefelau niwclear YAP / TAZ trwy rwystro signalau rheoleiddio negyddol i fyny'r afon. Yn yr efrydiaeth PhD hon, byddwn yn archwilio a ellir defnyddio'r cyfansoddion hyn i (i) ail-greu mynegiant YAP/TAZ niwclear mewn celloedd croen JEB (Nod-1), a (ii) i wella iechyd y croen o ganlyniad ac i gyflymu iachâd clwyfau. (Nodau-2&3).
Bydd yr astudiaeth prawf-cysyniad hon yn penderfynu a allai ail-ysgogi YAP/TAZ dros dro mewn croen JEB gynnig cyfleoedd therapiwtig newydd ar gyfer gwella clwyfau yn well. Bydd yr ymchwil hwn yn ein rhoi ar y brig ar gyfer astudiaethau ail-bwrpasu cyffuriau unwaith y bydd ysgogwyr signalau YAP/TAZ yn cael eu profi mewn treialon clinigol ar gyfer cymwysiadau meddygaeth atgynhyrchiol.
Mae Epidermolysis Bwlosa Cyfforddus Difrifol (JEB-S) yn cael ei achosi gan ddiffygion mewn cymhleth protein o'r enw laminin-332, sy'n chwarae rhan bwysig nid yn unig wrth gysylltu'r haen allanol o'r croen yn gadarn â gweddill y corff, ond hefyd wrth reoli sut mae'r celloedd haen allanol hyn o'r croen (a elwir yn keratinocytes) yn lluosi ac yn ymddwyn mewn ymateb i anaf i'r croen. Mae sut mae gwahanol gydrannau laminin-332 yn dylanwadu ar lwybrau allweddol sy'n rheoleiddio twf y tu mewn i gelloedd croen yn parhau i fod heb ei ddeall yn dda.
Yn y prosiect hwn, rydym yn defnyddio ceratinocytau dynol a dyfir mewn labordy i astudio sut mae colli cydrannau laminin-332 penodol yn effeithio ar system rheoli twf celloedd bwysig a elwir yn llwybr signalau Hippo YAP/TAZ, sy'n chwarae rhan allweddol yn y ffordd y gall ein croen wella mewn ymateb i glwyf. Mae iachâd gwael croen JEB-S yn gysylltiedig â lefelau is iawn o ddau brotein o'r enw YAP a TAZ mewn ceratinocytau. Mae YAP/TAZ fel arfer yn gweithio yng nghnewyllyn y gell lle maent yn hyrwyddo mynegiant genynnau sy'n caniatáu i ceratinocytau luosi a mudo mewn ymateb i glwyfau croen.
Rydym wedi datblygu model celloedd cadarn sy'n brin o'r is-uned laminin LAMA3 ac wedi dangos bod y celloedd hyn yn dynwared yn agos geratinocytau JEB sy'n deillio o gleifion. Maent yn arddangos holl nodweddion nodedig diffyg LAMA3, gan gynnwys gallu llai i ffurfio cytrefi, gwahaniaethu celloedd cynamserol, a chydlyniad cell-gell gwan. Yn bwysig, fel geratinocytau JEB sy'n deillio o gleifion sy'n brin o LAMA3, mae ein model celloedd hefyd yn dangos rheoleiddio annormal o YAP. Gan ddefnyddio dulliau delweddu uwch a sgrinio sy'n seiliedig ar gelloedd, rydym nawr yn archwilio pam mae colli LAMA3 yn cael effaith arbennig o gryf ar weithgaredd YAP ac a all proteinau laminin cysylltiedig wneud iawn am y diffyg hwn.
Gan adeiladu ar y sylfaen gadarn hon, rydym wedi sefydlu platfform sgrinio cyffuriau i nodi moleciwlau bach a all adfer ymddygiad celloedd arferol. Mae pob cyfansoddyn wedi cael ei brofi ymlaen llaw am ddiogelwch mewn celloedd, ac mae canlyniadau cynnar yn dangos y gall un ymgeisydd cyffuriau adfer amlhau celloedd yn rhannol mewn celloedd sy'n ddiffygiol o ran LAMA3. (O adroddiad cynnydd 2026.)