Sgrinio cyffuriau i dargedu canser RDEB (2025)

O blith 3,135 o gyffuriau cymeradwy a brofwyd, canfuwyd bod 165 yn arafu twf celloedd canser y croen RDEB yn y labordy. Profwyd y 50 uchaf yn fwy gofalus ar wahanol ddosau. Gallai rhai o'r cyffuriau hyn atal celloedd canser rhag tyfu a gallai rhai ladd celloedd canser a dyfwyd yn y labordy. Y ddau gyffur mwyaf addawol nawr fydd wedi'i ymchwilio ymhellach mewn astudiaethau cyn-glinigol.

Arweinydd Ymchwil:

Yr Athro Gareth Inman yw Cyfarwyddwr Strategaeth Ymchwil yn Sefydliad Ymchwil Canser CRUK Beatson ac Athro Signalau Celloedd yn Sefydliad y Gwyddorau Canser, Prifysgol Glasgow, yr Alban. Ei brif ddiddordebau yw deall y rôl y mae aelodau o'r teulu Trawsnewid Ffactor Twf Beta (TGFβ) yn ei chwarae mewn datblygiad a dilyniant canser. Mae ei astudiaethau'n canolbwyntio ar garsinoma celloedd cennog y croen, y pen a'r gwddf a'r pancreas ac maent bellach yn cynnwys y canserau hyn sy'n codi mewn cleifion sy'n byw ag Epidermolysis Dystroffig Enciliol Bullosa.

Cyd-ymchwilydd:

Yr Athro Karen Blyth, uwch wyddonydd staff yn Sefydliad CRUK Beatson.

Cydweithredwyr:

Yr Athro Owen Sansom, yr Athro Crispin Miller, Dr Leo Carlin, Dr Lynn McGarry (i gyd yn Sefydliad CRUK Beatson); Dr Andrew South (Prifysgol Thomas Jefferson, Philadelphia) a'r Athro Irene Leigh (Prifysgol y Frenhines Mary, Llundain, DU).

“Mae potensial ail-bwrpasu cyffuriau sydd eisoes wedi’i gymeradwyo’n glinigol i’w ddefnyddio’n ddiogel mewn cleifion sydd â threfnau dos ac amserlennu sefydledig yn cynnig potensial cyffrous i gleifion EB. Yma, byddwn yn cynnal sgrin ailbwrpasu cyffuriau diduedd o dros 3,000 o gyffuriau a gymeradwywyd gan yr FDA… Ar ôl cwblhau’r astudiaethau hyn byddwn wedi nodi a chymryd 2 gyffur yr holl ffordd drwy ein piblinell a fydd yn darparu tystiolaeth gymhellol ar gyfer eu defnyddio’n gyflym mewn treialon clinigol mewn cleifion RDEB am driniaeth ar gyfer cymhlethdod canser angheuol y clefyd dinistriol hwn.”

– Yr Athro Gareth Inman

Teitl y Grant: Ailbwrpasu cyffuriau ar gyfer trin carsinoma celloedd cennog RDEB.

Achosir Epidermis Bullosa Dystroffig Enciliol (RDEB) gan fwtaniadau etifeddol yn y genyn COL7A1 sy'n amgodio colagen math VII (C7), prif gydran ffibrilau angori sy'n ofynnol ar gyfer cyfanrwydd adeileddol y gyffordd epidermaidd yn y croen. Mae cleifion RDEB yn dioddef o freuder croen difrifol, pothellu cyson ar y croen a chlwyfo ac mae ganddynt risg eithriadol o uchel o ddatblygu carcinoma celloedd cennog cennog y croen sy'n dechrau'n gynnar, ymosodol ac yn y pen draw angheuol (cSCC). Mae RDEB cSCC yn datblygu mewn amgylchedd caniataol o lid cronig, gwella clwyfau a ffibrosis wedi'i hwyluso'n rhannol gan ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser (CAFs). Ar hyn o bryd mae dealltwriaeth anghyflawn o bathogenesis RDEB cSCC ac nid oes unrhyw therapïau triniaeth wedi'u targedu a gymeradwyir yn glinigol ar hyn o bryd.

Yma byddwn yn cynnal sgrin ailbwrpasu cyffuriau o dros 3,000 o gyffuriau sydd eisoes wedi'u cymeradwyo i'w defnyddio mewn cleifion â chyflyrau eraill o'r clefyd. Byddwn yn datblygu ac yn mireinio piblinell gyn-glinigol gam-ddoeth llym a gynlluniwyd i asesu effeithiolrwydd cyffuriau ar gyfer atal goroesiad celloedd tiwmor RDEB cSCC in-vitro ac in-vivo; dangosyddion pwysig o ddefnydd therapiwtig. Byddwn yn datgelu pwysigrwydd CAFs mewn tiwmwrigenesis ac ymateb i gyffuriau a byddwn yn nodi 2 gyffur sy'n dangos effeithiolrwydd yr holl ffordd drwy ein piblinell.

Bydd y broses hon yn osgoi'r broses afresymol o ddrud a llafurus o ddatblygu cyffuriau a phrofion diogelwch a bydd yn darparu tystiolaeth gymhellol ar gyfer defnyddio'r 2 gyffur hyn yn gyflym ac yn ddiogel mewn cleifion mewn treialon clinigol ar gyfer therapi RDEB cSCC.

Achosir Epidermis Bullosa Dystroffig Enciliol (RDEB) gan fwtaniadau etifeddol yn y genyn COL7A1 sy'n amgodio colagen math VII (C7), prif gydran ffibrilau angori sy'n ofynnol ar gyfer cyfanrwydd adeileddol y gyffordd epidermaidd yn y croen. Mae cleifion RDEB yn dioddef o freuder croen difrifol, pothellu cyson ar y croen a chlwyfo ac mae ganddynt risg eithriadol o uchel o ddatblygu carcinoma celloedd cennog cennog y croen sy'n dechrau'n gynnar, ymosodol ac yn y pen draw angheuol (cSCC). Mae RDEB cSCC yn datblygu mewn amgylchedd caniataol o lid cronig, gwella clwyfau a ffibrosis wedi'i hwyluso'n rhannol gan ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser (CAFs). Ar hyn o bryd mae dealltwriaeth anghyflawn o bathogenesis RDEB cSCC ac nid oes unrhyw therapïau triniaeth wedi'u targedu a gymeradwyir yn glinigol ar hyn o bryd.

Yma rydym yn cynnal sgrin ail-bwrpasu cyffuriau o dros 3,000 o gyffuriau sydd eisoes wedi'u cymeradwyo i'w defnyddio mewn cleifion â chyflyrau clefydau eraill. Rydym yn datblygu ac yn mireinio piblinell gyn-glinigol gam-ddoeth llym a gynlluniwyd i asesu effeithiolrwydd cyffuriau ar gyfer atal goroesiad celloedd tiwmor RDEB cSCC in-vitro ac in-vivo; dangosyddion pwysig o ddefnydd therapiwtig. Byddwn yn datgelu pwysigrwydd CAFs mewn tiwmwrigenesis ac ymateb i gyffuriau a byddwn yn nodi 2 gyffur sy'n dangos effeithiolrwydd yr holl ffordd drwy ein piblinell. Bydd y broses hon yn osgoi'r broses afresymol o ddrud a llafurus o ddatblygu cyffuriau a phrofion diogelwch a bydd yn darparu tystiolaeth gymhellol ar gyfer defnyddio'r 2 gyffur hyn yn gyflym ac yn ddiogel mewn cleifion mewn treialon clinigol ar gyfer therapi RDEB cSCC.

(O adroddiad cynnydd 2024).

Mae Epidermolysis Bullosa Dystroffig Enciliol (RDEB) yn anhwylder croen etifeddol prin a achosir gan dreigladau mewn colagen math VII—protein sy'n helpu i ddal haenau'r croen at ei gilydd. Oherwydd y diffyg genetig hwn, mae gan bobl â RDEB groen hynod fregus sy'n pothellu ac yn clwyfo'n hawdd. Dros amser, mae'r anaf a'r llid cyson yn rhoi'r cleifion hyn mewn perygl uchel o ddatblygu math arbennig o ymosodol ac yn aml yn angheuol o ganser y croen o'r enw carsinoma celloedd cennog croenol (cSCC). Yn anffodus, nid oes unrhyw driniaethau cymeradwy na therapïau wedi'u targedu ar gyfer y canser hwn ar hyn o bryd, gan adael angen meddygol mawr heb ei ddiwallu.

Nod y prosiect hwn oedd mynd i'r afael â'r broblem honno trwy dair prif nod: nodi cyffuriau presennol a allai fod yn effeithiol yn erbyn cSCC sy'n gysylltiedig â RDEB, creu modelau cywir i brofi'r triniaethau hyn, a dilysu'r cyffuriau mwyaf addawol yn y modelau hynny.

I ddechrau, sgriniodd ymchwilwyr 3,135 o gyffuriau a gymeradwywyd gan yr FDA ar sawl llinell gell canser RDEB a dyfwyd o diwmorau cleifion. Profwyd pob cyffur i weld a allai arafu neu atal twf celloedd canser. O'r sgrin fawr hon, canfuwyd bod 163 o gyffuriau'n lleihau twf celloedd o leiaf 30%. Cafodd y rhain eu culhau i 50 o'r prif ymgeiswyr, a brofwyd wedyn yn fwy gofalus ar wahanol grynodiadau. Dangosodd dadansoddiad fod llawer o'r cyffuriau gweithredol hyn yn targedu llwybrau biolegol pwysig sy'n ymwneud â thwf a goroesiad canser.

Ochr yn ochr â hynny, datgelodd dilyniannu RNA i weld pa enynnau sy'n cael eu mynegi mewn samplau tiwmor RDEB fod llawer o'r un llwybrau hyn yn anarferol o weithredol mewn tiwmorau cleifion, gan gadarnhau bod y canlyniadau a gafodd eu herlid yn berthnasol yn fiolegol. Gallai rhai o'r cyffuriau hyn atal celloedd canser rhag tyfu a gallai rhai ladd celloedd canser a dyfwyd yn y labordy. Mae'r canlyniadau hyn bellach yn cael eu dilyn gyda phrofion ychwanegol, gan gynnwys modelau meinwe tri dimensiwn ac asesiadau ffurfio cytrefi, i ddewis y ddau gyffur gorau ar gyfer profion mwy manwl pellach.

Er mwyn galluogi profion cyn-glinigol mwy realistig a chadarn, datblygodd yr ymchwilwyr fodelau gan ddefnyddio celloedd canser a gymerwyd yn uniongyrchol o gleifion RDEB. Archwiliasant a fyddai ychwanegu ffibroblastau sy'n gysylltiedig â chanser—celloedd cymorth a geir yn amgylchedd y tiwmor—yn helpu tiwmorau i dyfu, ond dim ond mewn dysglau labordy y gwelwyd yr effaith hon, nid yn y modelau. Yn y pen draw, canfuwyd bod pedair llinell gell a ddeilliodd o gleifion yn tyfu'n ddibynadwy mewn modelau, gan ffurfio tiwmorau a oedd yn debyg iawn i cSCC RDEB dynol. Bydd y modelau hyn bellach yn gwasanaethu fel y sylfaen ar gyfer profi effeithiolrwydd cyffuriau mewn systemau byw.

Bydd cam nesaf y prosiect yn cynnwys dewis y ddau ymgeisydd cyffuriau mwyaf addawol a'u profi yn y modelau newydd hyn. Hyd yn hyn, mae'r gwaith wedi nodi llwybrau moleciwlaidd allweddol sy'n gyrru canser y croen RDEB a sawl cyffur a gymeradwywyd gan yr FDA sy'n eu targedu. Gyda'i gilydd, mae'r datblygiadau hyn yn dod ag ymchwilwyr yn llawer agosach at ddatblygu opsiynau triniaeth go iawn, wedi'u targedu ar gyfer cleifion sy'n dioddef o'r clefyd dinistriol hwn. (O adroddiad terfynol 2025.)