Therapi ar gyfer clefyd llwybr anadlu yn JEB

Mae ymchwilwyr yn adrodd bod y prosiect yn mynd rhagddo yn ôl y cynllun. Mae'r gwaith hwn yn dod â therapïau celloedd a genynnau ar gyfer EB yn agosach trwy dyfu celloedd o fiopsïau yn fwy effeithlon yn y labordy, datblygu dulliau genetig newydd i atal creithiau, a thrwy ganolbwyntio ar ddulliau y gellid eu defnyddio'n glinigol ryw ddydd.

Arweinydd ymchwil:

Mae Dr Hynds yn fiolegydd celloedd epithelial, sy'n arbenigo mewn bioleg bôn-gelloedd a modelau in vitro ac in vivo o'r epitheliwm llwybr anadlu.

Cyd-ymgeisydd:

Mae Mr Butler yn Llawfeddyg Clust, Trwyn a Gwddf Ymgynghorol yn Ysbyty Great Ormond Street. Cwblhaodd Mr Butler PhD mewn peirianneg meinwe llwybr anadlu ac mae'n trin cleifion ag amlygiadau llwybr anadlu o epidermolysis bullosa o fewn ei bractis clinigol.

Mewn cydweithrediad â:

Dr Gabriela Petrof, yr Athro Anna Martinez, yr Athro John McGrath, yr Athro Sam Janes, yr Athro Claire Booth.

“Mae ein therapi arfaethedig yn arloesol iawn ac o bosibl yn gwella o fewn y llwybr anadlu.”

- Dr Robert Hynds

Teitl: Tuag at therapi celloedd a genynnau ar gyfer clefyd llwybr anadlu epidermolysis bullosa cyffordd

Ychydig o ymchwil a wnaed i symptomau llwybr anadlu mewn EB, gan gyfyngu ar yr opsiynau therapiwtig sydd ar gael i blant sy'n datblygu clefyd llwybr anadlu. Mae ein hymchwil yn Ysbyty Great Ormond Street wedi sefydlu bod amrywiadau mewn genyn penodol – LAMA3 – yn cael eu cysylltu’n gyffredin â chlefyd llwybr anadlu EB. Ein nod yw datblygu therapi newydd trwy dyfu celloedd llwybr anadlu yn y labordy ac ychwanegu copi swyddogaethol o'r genyn LAMA3 trwy eu heintio â firws (anweithredol). Pan fydd y firws yn integreiddio i gelloedd y llwybr anadlu, mae'n caniatáu iddynt wneud y protein LAMA3 ac yn adfer eu swyddogaeth. Yn y pen draw, ein cynllun yw trawsblannu’r celloedd addasedig hyn yn ôl i lwybrau anadlu cleifion unigol ac mae ein data cychwynnol wedi darparu prawf egwyddor bod y dull hwn yn gweithio yn y labordy. Er mwyn symud ein hymagwedd tuag at gymhwysiad clinigol, bydd y prosiect hwn yn datblygu firws sy'n addas ar gyfer defnydd clinigol, gan fodloni meini prawf diogelwch ac effeithiolrwydd allweddol. Yn gyntaf, byddwn yn optimeiddio ein firws i gynhyrchu swm 'normal' o brotein LAMA3, ac yn cyfyngu mynegiant LAMA3 i'r mathau o gelloedd a fyddai fel arfer yn cynhyrchu LAMA3 mewn llwybrau anadlu nad ydynt yn EB, gan fod effeithiau gorfynegiant neu gamfynegiant LAMA3 yn anhysbys. Yn ail, byddwn yn profi a yw'r dull optimaidd hwn yn ddiogel trwy archwilio adlyniad celloedd, y gallu i ddod yn fathau eraill o gelloedd, a lle mae'r firws yn integreiddio i'r genom. Yn olaf, byddwn yn defnyddio model o EB i ymchwilio i weld a all celloedd wedi'u cywiro LAMA3 drechu celloedd heb eu cywiro, gan y bydd hyn yn llywio dulliau llawfeddygol cleifion yn y dyfodol.

Prif fantais y gwaith arfaethedig fydd cleifion â symptomau llwybr anadlu mewn EB. Yn aml, mae gan gleifion ag amrywiadau LAMA3 symptomau croen llai difrifol nag, er enghraifft, y rhai sydd â'r amrywiadau LAMB3 mwy cyffredin, ac felly anawsterau llwybr anadlu yw eu prif bryder clinigol. Ar gyfer y cleifion hyn, gall clefyd llwybr anadlu cynyddol ac yn y pen draw rwystr llwybr anadlu ddod yn amhosibl ei drin. Mae ein therapi arfaethedig yn arloesol iawn ac o bosibl yn gwella (o fewn y llwybr anadlu) ar gyfer y garfan fach hon o gleifion sy'n heriol yn glinigol. Nid yw'r firws y byddwn yn ei ddatblygu o fewn y prosiect hwn yn 'benodol i'r llwybr anadlu' a gellid ei ddefnyddio'n ddiweddarach i drin safleoedd organau eraill yr effeithir arnynt gan JEB a yrrir gan LAMA3, er enghraifft, gall y croen, yr oesoffagws a'r llygaid gael eu heffeithio hefyd yn y grŵp cleifion hwn. At hynny, bydd y wybodaeth y byddwn yn ei hennill o ran trawsblannu celloedd yn addysgiadol iawn ar gyfer pob therapi celloedd yn EB (a phob therapi celloedd llwybr anadlu, er enghraifft mewn clefydau eraill fel ffibrosis systig); os gall niferoedd bach o gelloedd wedi'u cywiro LAMA3 fod yn drech na chelloedd yn y llwybr anadlu yna efallai na fydd angen llawdriniaeth helaeth ar y llwybr anadlu.

Mae'r prosiect hwn yn canolbwyntio ar gleifion EB sy'n dioddef o symptomau yn eu gwddf sy'n effeithio ar eu hanadlu.

Mae'r problemau hyn gyda'r llwybrau anadlu uchaf yn gymharol brin, ond i rai cleifion maent yn ddifrifol iawn a gallant hyd yn oed fod yn fygythiad i fywyd. I'r plant hyn, mae breuder leininau'r llwybrau anadlu yn golygu chwyddo, pothelli a chlwyfau. Dros amser, gall meinwe craith achosi culhau yn eu llwybrau anadlu ac anhawster anadlu. Yn anffodus, ychydig iawn o opsiynau triniaeth sydd ar gael ar hyn o bryd.

Rydym yn ceisio cyfuno therapi celloedd a genynnau i ddarparu dull triniaeth newydd. Mae ymchwil i EB (a therapi celloedd) yn dibynnu ar gelloedd croen a llwybrau anadlu a dyfir o fiopsïau cleifion, ond mae'r celloedd hyn yn aml yn anodd eu tyfu yn y labordy, gan gyfyngu ar faint o ymchwil y gellir ei chynnal o un sampl. Rydym wedi gallu newid yr amodau diwylliant celloedd a ddefnyddiwn i alluogi mwy o astudiaethau i gael eu cynnal gan ddefnyddio biopsïau unigol, gan helpu ymchwilwyr i ddysgu mwy am EB wrth leihau'r angen am weithdrefnau ailadroddus ar gyfer cleifion.

Rhan bwysig o'r gwaith hwn yw gwella sut mae genynnau therapiwtig yn cael eu danfon i gelloedd y llwybr anadlu. Rydym yn profi "switshis" genetig (a elwir yn hyrwyddwyr) sy'n helpu i sicrhau mai dim ond yn y celloedd cywir ac ar y lefel gywir y caiff genyn therapiwtig ei droi ymlaen. Mae hyn yn bwysig oherwydd gallai gormod o weithgarwch genynnau neu weithgarwch genynnau sydd wedi'i reoli'n wael achosi effeithiau diangen. Drwy fireinio'r elfennau rheoli genetig hyn, ein nod yw gwneud therapïau genynnau yn y dyfodol yn fwy diogel ac yn fwy effeithiol. Ar yr un pryd, rydym hefyd yn archwilio dulliau triniaeth sy'n seiliedig ar brotein, nad oes angen addasu genetig arnynt ac a allai felly fod yn haws i'w cyfieithu i ddefnydd clinigol yn y tymor agosach.

At ei gilydd, mae'r prosiect yn mynd rhagddo yn ôl y cynllun ac mae'n ein dwyn yn agosach at therapïau celloedd a genynnau ar gyfer EB trwy wella diwylliant celloedd yn y labordy, datblygu dulliau genetig newydd i atal creithiau a thrwy ganolbwyntio ar ddulliau y gellid eu defnyddio'n glinigol ryw ddydd. (O adroddiad cynnydd Ion26.)